V roce 1949 koupil Palazzo Venier dei Leoni z 18. století jako domov americká milionářka Peggy Guggenheim (1898–1979), sběratelka, obchodnice a mecenáška umění, která se spřátelila, a poté podpořila kariéru mnoha inovativních abstraktních a Surrealističtí umělci. Jedním z nich byl Max Ernst, který se stal jejím druhým manželem.
Guggenheim je nejlepší místo ve městě, kde můžete vidět umění 20. století. Světlé pokoje a velká moderní plátna poskytují výrazný kontrast k renesančním obrazům ve většině benátských kostelů a muzeí. Sbírka obsahuje 200 jemných obrazů a soch, z nichž každá představuje nejvlivnější hnutí moderního umění 20. století.
Jídelna má pozoruhodná kubistická umělecká díla, včetně básníka Pabla Picassa, a celá místnost je věnována Jacksonovi Pollockovi, kterého „objevil“ Guggenheim.
Dalšími zastoupenými umělci jsou Braque, Chagall, de Chirico, Dalí, Duchamp, Léger, Kandinsky, Klee, Mondrian, Miró, Malevich, Rothko, Bacon a Magritte, jejichž Surreal Empire of Light (1953–4) ukazuje noční scénu potemnělé dům v lesnatém prostředí s jasnou denní oblohou nahoře. Sbírka soch, která zahrnuje elegantní Maiastra (1912) Constantina Brancusiho, je rozložena v domě a malebné dlážděné zahradě.
Angelo della Città (Anděl citadely, 1948) na terase s výhledem na Grand Canal je možná nejvíce provokativní kousek. To ukazuje prominentně zobrazeného muže sedícího na koni, vztyčeného ve všech ohledech.
Každý den existují prezentace o Peggy Guggenheimové a její sbírce v několika jazycích a muzeum každou neděli pořádá speciální výtvarné dílny pro děti.