1949-ben a 18. századi Palazzo Venier dei Leoni-t vásárolta otthonnak az amerikai milliomosnő, Peggy Guggenheim (1898–1979), aki gyűjtő, kereskedő és a művészetek pártfogója, aki sok innovatív absztrakt és Szürrealista művészek. Az egyik Max Ernst volt, aki második férje lett.
A Guggenheim a legjobb hely a városban a 20. századi művészet megtekintésére. A világos szobák és a nagy, modern vásznak feltűnő kontrasztot adnak a legtöbb velencei templomban és múzeumban reneszánsz festményekkel. A gyűjtemény 200 finom festményből és szoborból áll, amelyek mindegyike a 20. század legbefolyásosabb modern művészeti mozgalmait képviseli.
Az ebédlőben jelentős kubista műalkotások találhatók, köztük Pablo Picasso költője, és egy egész szoba Jackson Pollocknak van szentelve, akit Guggenheim „fedezett fel”.
További képviselt művészek: Braque, Chagall, de Chirico, Dalí, Duchamp, Léger, Kandinsky, Klee, Mondrian, Miró, Malevich, Rothko, Bacon és Magritte, akiknek Szürreális Fénybirodalma (1953–4) egy elsötétített éjszakai jelenetet mutat be ház erdős környezetben, ragyogó nappal. A szoborgyűjtemény, amely magában foglalja Constantin Brancusi elegáns Maiastráját (1912), a házban és a festői kövezett kertben található.
Marino Marini Angelo della Città (A fellegvár angyala, 1948) című alkotása a Canal Grande -ra néző teraszon talán a leginkább provokatív darab. Ez egy jól láthatóan látható, minden tekintetben felálló, lovon ülő embert ábrázol.
Naponta több nyelven tartanak előadásokat Peggy Guggenheimről és gyűjteményéről, a múzeum pedig minden vasárnap különleges művészeti műhelyeket tart a gyermekek számára.