In 1949 werd het 18e-eeuwse Palazzo Venier dei Leoni als huis gekocht door de Amerikaanse miljonair Peggy Guggenheim (1898-1979), een verzamelaar, handelaar en beschermheer van de kunsten, die bevriend raakte met en vervolgens de carrières bevorderde van vele innovatieve abstracte en Surrealistische kunstenaars. Een daarvan was Max Ernst, die haar tweede echtgenoot werd.
Het Guggenheim is de beste plek in de stad om 20e-eeuwse kunst te zien. Met licht gevulde kamers en de grote moderne doeken vormen een opvallend contrast met de renaissanceschilderijen in de meeste Venetiaanse kerken en musea. De collectie bestaat uit 200 mooie schilderijen en sculpturen, die elk de meest invloedrijke moderne kunststromingen van de 20e eeuw vertegenwoordigen.
De eetkamer heeft opmerkelijke kubistische kunstwerken, waaronder The Poet van Pablo Picasso, en een hele kamer is gewijd aan Jackson Pollock, die werd “ontdekt” door Guggenheim.
Andere vertegenwoordigde kunstenaars zijn Braque, Chagall, de Chirico, Dalí, Duchamp, Léger, Kandinsky, Klee, Mondriaan, Miró, Malevich, Rothko, Bacon en Magritte, wiens Surreal Empire of Light (1953–4) een nachtscène toont van een verduisterd huis in een bosrijke omgeving met een heldere daglucht erboven. De beeldencollectie, waaronder Constantin Brancusi’s elegante Maiastra (1912), is ondergebracht in het huis en de pittoreske geplaveide tuin.
Marino Marini’s Angelo della Città (Engel van de Citadel, 1948), op het terras met uitzicht op het Canal Grande, is misschien wel het meest provocerende stuk. Dit toont een prominent weergegeven man zittend op een paard, rechtop in alle opzichten.
Elke dag zijn er presentaties over Peggy Guggenheim en haar collectie in verschillende talen, en elke zondag organiseert het museum speciale kunstworkshops voor kinderen.