I 1949 blev Palazzo Venier dei Leoni fra det 18. århundrede købt som et hjem af den amerikanske millionær Peggy Guggenheim (1898–1979), en samler, forhandler og protektor for kunsten, der blev ven med og derefter videreførte karrieren for mange innovative abstrakte og Surrealistiske kunstnere. Den ene var Max Ernst, der blev hendes anden mand.
Guggenheim er det bedste sted i byen at se kunst fra det 20. århundrede. Lyse rum og de store moderne lærreder giver en slående kontrast til renæssancemalerierne i de fleste venetianske kirker og museer. Samlingen
består af 200 fine malerier og skulpturer, der hver repræsenterer det 20. århundredes mest indflydelsesrige moderne kunstbevægelser.
Spisestuen har bemærkelsesværdige kubistiske kunstværker, herunder Poeten af Pablo Picasso, og et helt værelse er afsat til Jackson Pollock, som blev “opdaget” af Guggenheim.
Andre repræsenterede kunstnere er Braque, Chagall, de Chirico, Dalí, Duchamp, Léger, Kandinsky, Klee, Mondrian, Miró, Malevich, Rothko, Bacon og Magritte, hvis surrealistiske imperium af lys (1953–4) viser en nat scene af et mørkt hus i skovklædte omgivelser med en lys dagshimmel ovenover. Skulptursamlingen, der omfatter Constantin Brancusis elegante Maiastra (1912), er anlagt i huset og den maleriske asfalterede have.
Marino Marinis Angelo della Città (Citadelens engel, 1948), på terrassen med udsigt over Canal Grande, er måske det mest provokerende stykke. Dette viser en fremtrædende fremstillet mand, der sidder på en hest, oprejst i alle henseender.
Der er præsentationer om Peggy Guggenheim og hendes samling på flere sprog hver dag, og museet afholder særlige kunstværksteder for børn hver søndag.